Dauerbehandlung von Multiplen-Myelom-Patienten mit REVLIMID® im Anschluss an eine autologe Stammzellentransplantation durch Intergroup-Phase-III-Studie (CALGB 100104) beurteilt

Celgene International Sàrl (NASDAQ: CELG) meldete heute, dass Daten einer vom National Cancer Institute in Auftrag gegebenen klinischen Studie von Vertretern eines Forschernetzwerks unter der Leitung der Cancer and Leukemia Group B (CALGB) auf der 52. Jahrestagung der US-amerikanischen Hämatologiegesellschaft (ASH) präsentiert wurden.

Bei dieser kontrollierten doppelblinden multizentrischen klinischen Phase-III-Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die nach einer autologen Stammzellentransplantation (ASZT) mindestens ein stabiles Krankheitsbild (SD) erzielt hatten, randomisiert in Probandengruppen unterteilt, die fortdauernd täglich 10 mg REVLIMID^® (Lenalidomid, im Bedarfsfall Dosierungsverringerung oder -steigerung auf 5 oder 15 mg, n=231) bzw. ein Placebo (n=229) verabreicht bekamen, bis sie einen Rückfall erlitten. Der Bericht des unabhängigen Daten- und Sicherheitsausschusses über eine geplante Zwischenanalyse vom November 2009 führte zu der Entscheidung, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hatte und im Dezember 2009 frühzeitig und unverblindet beendet werden sollte. Die Daten stammen aus einer dritten Zwischenanalyse dieser Studie.

Die mittlere Nachuntersuchungszeit war 17,5 Monate nach der ASZT. Bei Patienten, die nach der ASZT fortlaufend täglich mit Lenalidomid behandelt wurden, war das Risiko von Krankheitsfortschritt oder Tod um 60 Prozent niedriger als in der Placebogruppe (p < 0,0001).

Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (Time to Progression, TTP) war im Lenalidomid-Arm der Studie mit 42,3 Monaten signifikant höher als die geschätzte mittlere TTP von 21,8 Monaten im Placebo-Arm. Die im Lenalidomid-Arm beobachteten signifikanten Unterschiede der TTP waren nicht vom Krankheitsvolumen (gemessen anhand Beta-2-Mikroglobulin) abhängig. Patienten, die mit einer Thalidomid- oder Lenalidomid-Induktionstherapie vorbehandelt waren, erzielten ebenfalls klinisch signifikante Verbesserungen der TTP durch eine Dauerbehandlung mit Lenalidomid.

Mit Stand vom 17. Dezember 2009 kam es im Lenalidomid-Arm zu 13 Todesfällen im Vergleich zu 24 Todesfällen im Placebo-Arm - womit sich ein Unterschied der Gesamtüberlebensdauer ergibt (p<0,052). Der Studie zufolge könnte ein statistischer Unterschied zwischen den beiden Armen ab November 2010 nicht mehr vorliegen, da etwa 78 Prozent (86 von 110) der Patienten aus dem Placebo-Arm zur aktiven Behandlung mit Lenalidomid übergehen (p<0,078).

Die häufigsten nachteiligen Ereignisse 3. bis 4. Grades, die bei mit Lenalidomid oder einem Placebo behandelten Patienten während der Studie auftraten, waren Neutropenie (43 % bzw. 89/208 vs. 9 % bzw. 17/197), Thrombozytopenie (13 % bzw. 26/208 vs. 4 % bzw. 7/197) und Infektionen (16 % bzw. 33/208 vs. 5 % bzw. 11/197). Es traten keine hämatologischen nachteiligen Ereignisse 5. Grades auf. Die Häufigkeit nicht-hämatologischer nachteiliger Ereignisse 5. Grades waren in den beiden Armen der Studie ähnlich (1 % bzw. 3/208 vs. 2 % bzw. 3/197).

Diese CALGB-100104-Daten stammen aus einer experimentellen Studie. REVLIMID^® ist nicht zur Erstbehandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen.

Über REVLIMID^®

REVLIMID ist ein IMiDs^®-Wirkstoff. REVLIMID und andere immunomodulatorische Substanzen (IMiDs) werden in über 100 andauernden klinischen Studien untersucht. Die IMiDs-Pipeline ist durch ein umfassendes urheberrechtliches Portfolio von erteilten und angemeldeten Patenten in den USA, der EU und anderen Regionen geschützt, einschließlich Zusammensetzungs- und Nutzungspatente.

REVLIMID ist in fast 50 Ländern in Europa, Nord-, Mittel- und Südamerika, Nahost und Asien zur Behandlung von Patienten mit multiplen Myelomen zugelassen, die sich mindestens einer Vorbehandlung unterzogen haben. In Australien und Neuseeland ist es in Verbindung mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten zugelassen, bei denen die Krankheit nach einer Vorbehandlung fortgeschritten ist.

In den USA, Kanada und verschiedenen lateinamerikanischen Ländern sowie in Malaysia und Israel ist REVLIMID auch zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht. In einer Reihe weiterer Länder werden Anträge auf Marktzulassung derzeit geprüft.

REVLIMID^® (Lenalidomid) ist in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die sich mindestens einer Vorbehandlung unterzogen haben.

REVLIMID ist für die Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 indiziert, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht.

Wichtige Sicherheitsinformationen

WARNUNG: GEFÄHRDUNG UNGEBORENER, HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT und TIEFE VENENTHROMBOSE UND LUNGENEMBOLIE

Während der Schwangerschaft darf REVLIMID nicht eingenommen werden. Lenalidomid, ein Thalidomid-Analogpräparat, rief in einer mit Affen durchgeführten Entwicklungsstudie Missbildungen der Extremitäten hervor. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt und verursacht schwere lebensbedrohliche Missbildungen bei Ungeborenen. Wird Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, kann es zu Missbildungen oder zum Tode des ungeborenen Kindes führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind vor Beginn der REVLIMID-Therapie zwei Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen. Schwangerschaftsfähige Frauen müssen während und bis vier Wochen nach Abschluss der REVLIMID-Therapie zwei Schwangerschaftsverhütungsmethoden anwenden oder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben. Um den Kontakt von Ungeborenen mit Lenalidomid zu vermeiden, ist REVLIMID nur im Rahmen eines eingeschränkten Verteilungsprogramms namens "RevAssist^®" erhältlich.

Informationen über das RevAssist-Programm erhalten Sie im Internet unter www.REVLIMID.com oder telefonisch unter der (in den USA) gebührenfreien Rufnummer des Herstellers: 1-888-423-5436.

HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT (NEUTROPENIE UND THROMBOZYTOPENIE)

REVLIMID kann signifikante Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen. Bei 80 Prozent der MDS-Patienten mit 5q-Deletion musste in der Hauptstudie eine Verzögerung/Verringerung der Dosis vorgenommen werden. Bei 34 Prozent der Patienten musste die Dosis ein zweites Mal verzögert bzw. verringert werden. Bei 80 Prozent der Studienprobanden wurde eine hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades beobachtet. Bei Patienten unter Therapie für 5q-Del-MDS ist das Blutbild in den ersten 8 Therapiewochen wöchentlich, danach mindestens monatlich zu überwachen. Bei diesen Patienten kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dosis notwendig sein. Die Patienten benötigen unter Umständen zusätzliche Blutprodukte und/oder Wachstumsfaktoren. (Siehe "DOSIERUNG und VERABREICHUNG").

TIEFE VENENTHROMBOSE UND LUNGENEMBOLIE

Dieses Arzneimittel zeigte ein deutlich erhöhtes Risiko von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) bei Patienten mit multiplem Myelom, die REVLIMID in Verbindung mit Dexamethason erhielten. Patienten und Ärzten wird deshalb angeraten, auf die Anzeichen und Symptome von Thromboembolien zu achten. Patienten sind anzuweisen, sich beim Auftreten von Symptomen wie Atemlosigkeit, Schmerzen in der Brust oder Anschwellen von Armen oder Beinen in ärztliche Behandlung zu begeben. Es ist nicht bekannt, ob eine zusammen mit REVLIMID verordnete prophylaktische koagulations- oder plättchenhemmende Therapie das Risiko venenthromboembolischer Ereignisse verringern kann. Die Entscheidung für prophylaktische Maßnahmen ist nach eingehender Prüfung der zugrunde liegenden Risikofaktoren der einzelnen Patienten zu treffen.

KONTRAINDIKATIONEN:

Schwangerschaftskategorie X:

• Bei schwangeren und gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter können jedoch mit Lenalidomid behandelt werden, sofern angemessene Schwangerschaftsverhütung angewandt wird.

Allergische Reaktionen:

• REVLIMID ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Lenalidomid aufgetreten ist (z. B. Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN:

Gefährdung Ungeborener:

• REVLIMID ist ein Analogpräparat von Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt und verursacht lebensbedrohliche Missbildungen bei Ungeborenen. Eine Studie der embryofötalen Entwicklung bei nicht-menschlichen Primaten zeigte, dass Lenalidomid bei den Jungtieren weiblicher Affen, denen das Arzneimittel während der Tragzeit verabreicht wurde, Missbildungen verursachte, die den Missbildungen entsprachen, die beim Menschen nach der Einnahme von Thalidomid während der Schwangerschaft beobachtet wurden. Wird REVLIMID während der Schwangerschaft eingenommen, kann es zu Missbildungen oder zum Tode des ungeborenen Kindes führen.
• Frauen im gebärfähigen Alter ist bei Einnahme von REVLIMID von einer Schwangerschaft abzuraten. Während der Therapie und Therapieunterbrechungen sowie für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Therapie sind zwei wirksame Schwangerschaftsverhütungsmethoden anzuwenden.
• Männliche Patienten: Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid im Sperma von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, nachgewiesen werden kann. Darum sollten Männer, die REVLIMID einnehmen, bei jedem Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex-Kondom benutzen, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.

Reproduktionsrisiko und spezielle Verschreibungsbedingungen (RevAssist-Programm):

• Aufgrund dieser potenziellen Reproduktionstoxizität und zur Verhinderung von Geburtsschäden durch Kontakt von Ungeborenen mit REVLIMID gelten für das Arzneimittel Vertriebsbeschränkungen. In den USA wird dieses Programm als "RevAssist" bezeichnet, und das Produkt darf nur von registrierten Ärzten verschrieben und von registrierten Apothekern ausgegeben werden, und zwar nur an registrierte Patienten, die alle Kriterien des RevAssist-Programms erfüllen.

Hämatologische Toxizität - Multiples Myelom:

• REVLIMID kann signifikante Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen.
• Bei Patienten, die REVLIMID für MM einnehmen, ist das Blutbild in den ersten 12 Wochen zweiwöchentlich, danach monatlich zu überwachen.
• In den gemeinsam ausgewerteten MM-Studien trat hämatologische Toxizität 3. und 4. Grades bei Patienten, die mit einer Kombination von REVLIMID und Dexamethason behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten, die nur Dexamethason erhielten.
• Bei diesen Patienten kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dosis notwendig sein.

Tiefe Venenthrombose:

• Venöse thromboembolische Ereignisse (in erster Linie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) sind bei MM-Patienten, die mit der Lenalidomid-Kombinationstherapie, und bei MDS-Patienten, die mit Lenalidomid-Monotherapie behandelt wurden, aufgetreten.

Allergische Reaktionen:

• Es wurden Angioödeme und schwere dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Lyell-Syndrom (toxische, epidermale Nekrolyse, TEN). Diese Reaktionen können zum Tod führen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hautausschlägen 4. Grades in Verbindung mit Thalidomidtherapie sollten REVLIMID nicht einnehmen. Bei Hautausschlägen 2. bis 3. Grades ist die Unterbrechung oder das Absetzen von REVLIMID in Betracht zu ziehen. Bei Angioödem (Quincke-Ödem), Hautausschlägen 4. Grades, exfoliativer Dermatitis, bullösen Hautausschlägen oder bei Verdacht auf SJS oder TEN ist REVLIMID abzusetzen und nach derartigen Reaktionen nicht wieder aufzunehmen.

Tumorlyse-Syndrom:

• Im Verlauf der Lenalidomid-Therapie wurden Fälle des Tumorlyse-Syndroms mit tödlichem Ausgang berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, und es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

"Tumor-Flare"-Reaktion:

• Eine Tumor-Flare-Reaktion trat während der experimentellen Nutzung der Lenalidomid-Therapie für chronische lymphozytische Leukämie (CLL) und Lymphom auf. Diese Reaktion ist durch schmerzhafte Lymphknotenschwellung, niedriges Fieber, Schmerzen und Hautausschlag gekennzeichnet. Von einer Behandlung von CLL oder Lymphom mit Lenalidomid außerhalb einer gut überwachten klinischen Studie wird abgeraten.

ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN:

• Erythropoetische Wirkstoffe und sonstige Wirkstoffe, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie etwa östrogenhaltige Therapien, sind bei MM-Patienten, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht anzuwenden.

VERWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN:

Während der Stillzeit:

• Es ist nicht bekannt, ob REVLIMID über die Muttermilch ausgeschieden wird.
• Aufgrund potenzieller nachteiliger Reaktionen bei Säuglingen ist entweder das Absetzen des Arzneimittels oder das Abstillen in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Ältere Patienten:

• Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten eher abnimmt, ist die Dosierung bei diesen sehr sorgsam zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion ist anzuraten.

Nierenfunktionsstörung:

• Da REVLIMID hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, werden Anpassungen der REVLIMID-Anfangsdosis empfohlen, um eine geeignete Arzneimittelmenge bei Patienten mit moderater oder schwerer (CLcr < 60 ml/Min) Nierenfunktionsstörung und bei Dialyse-Patienten sicherzustellen.

NACHTEILIGE REAKTIONEN:

Multiples Myelom

• In der REVLIMID/Dexamethason-Behandlungsgruppe wurde bei 269 Patienten (76 %) mindestens eine Dosisunterbrechung mit oder ohne Dosisverringerung von REVLIMID vorgenommen, im Vergleich zu 199 Patienten (57 %) der Placebo/Dexamethason-Behandlungsgruppe.
• Bei den Patienten, bei denen die Dosis mit oder ohne Dosisverringerung einmal unterbrochen wurde, erfolgte bei 50 % der REVLIMID/Dexamethason-Behandlungsgruppe mindestens eine weitere Dosisunterbrechung mit oder ohne Dosisverringerung, verglichen mit 21 % in der Placebo/Dexamethason-Behandlungsgruppe.
• Die meisten unerwünschten Nebenwirkungen und nachteiligen Ereignisse 3. oder 4. Grades traten bei MM-Patienten, die die Kombination von REVLIMID/Dexamethason erhielten, häufiger auf als bei der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
• Nachteilige Reaktionen, die bei = 15 Prozent der MM-Patienten berichtet wurden (REVLIMID/Dexamethason vs. Dexamethason/Placebo): Müdigkeit (44 % vs. 42 %), Neutropenie (42 % vs. 6 %), Verstopfung (41 % vs. 21 %), Durchfall (39 % vs. 27 %), Muskelkrämpfe (33 % vs. 21 %), Anämie (31 % vs. 24 %), Fieber (28 % vs. 23 %), peripheres Ödem (26 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), Rückenschmerzen (26 % vs. 19 %), Infektionen der oberen Atemwege (25 % vs. 16 %), Dyspnoe (24 % vs. 17 %), Schwindel (23 % vs. 17 %), Thrombozytopenie (22 % vs. 11 %), Hautausschlag (21 % vs. 9 %), Zittern (21 % vs. 7 %), Gewichtsverlust (20 % vs. 15 %), Nasopharyngitis (18 % vs. 9 %), Sehstörungen (17 % vs. 11 %), Anorexie (16 % vs. 10 %) und Geschmacksstörungen (15 % vs. 10 %).

Myelodysplastische Syndrome

• Thrombozytopenie (61,5 %; 91/148) und Neutropenie (58,8 %; 87/148) waren die am häufigsten berichteten nachteiligen Ereignisse, die bei den Probanden mit Del-5q-MDS beobachtet wurden.
• Weitere nachteilige Reaktionen bei = 15 Prozent der Del-5q-MDS-Patienten (REVLIMID): Durchfall (49 %), Juckreiz (42 %), Ausschläge (36 %), Müdigkeit (31 %), Verstopfung (24 %), Übelkeit (24 %), Nasopharyngitis (23 %), Gelenkschmerzen (22 %), Fieber (21 %), Rückenschmerzen (21 %), peripheres Ödem (20 %), Husten (20 %), Schwindel (20 %), Kopfschmerzen (20 %), Muskelkrämpfe (18 %), Dyspnoe (17 %), Pharyngitis (16 %), Nasenbluten (15 %), Asthenie (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (15 %).

DOSIERUNG UND VERABREICHUNG:

• Die Dosierung wird auf der Basis klinischer und Laborergebnisse beibehalten oder modifiziert. Dosierungsmodifikationen werden zur Bewältigung von Neutropenie oder Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades oder anderer Toxizitäten 3. oder 4. Grades empfohlen, die nach ärztlicher Einschätzung im Zusammenhang mit REVLIMID stehen.
  
• Beim Auftreten anderer Toxizitäten 3. oder 4. Grades, die nach ärztlicher Einschätzung im Zusammenhang mit REVLIMID stehen, ist die Therapie abzusetzen und nach dem Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder weniger mit der nächstniedrigeren Dosierungsmenge wieder aufzunehmen.

Bitte beachten Sie die ausführlichen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.

Über Celgene International Sàrl

Celgene International Sàrl, ansässig in Boudry im Schweizer Kanton Neuenburg, ist eine 100-prozentige Tochtergesellschaft und der internationale Hauptgeschäftssitz der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation hat ihren Hauptsitz in Summit im US-Bundesstaat New Jersey und ist ein integriertes, weltweit tätiges Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt auf der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen finden Sie auf der Website des Unternehmens unter www.celgene.com.

Diese Mitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die bekannte und unbekannte Risiken, Verzögerungen, Ungewissheiten und andere Faktoren beinhalten, über die das Unternehmen keine Kontrolle hat. Die tatsächlichen Ergebnisse, Leistungen oder Errungenschaften des Unternehmens könnten sich maßgeblich von den Darstellungen dieser zukunftsbezogenen Aussagen unterscheiden. Wichtige Faktoren, aufgrund derer tatsächliche Ergebnisse, Leistungen oder Errungenschaften maßgeblich von den zukunftsbezogenen Aussagen abweichen könnten, sind in den Pflichtmitteilungen des Unternehmens an die US-Börsenaufsicht SEC enthalten, z. B. den vom Unternehmen eingereichten Formularen 10-K, 10-Q und 8-K. Angesichts dieser Risiken und Ungewissheiten wird der Leser gewarnt, sich nicht übermäßig auf die zukunftsbezogenen Aussagen zu verlassen.

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