Das New England Journal Of Medicine veröffentlicht Studie mit Macitentan (Opsumit) zu Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Actelion Pharmaceuticals Ltd / Das New England Journal Of Medicine veröffentlicht Studie mit Macitentan (Opsumit) zu Morbidität und Mortalität bei pulmonaler arterieller Hypertonie . Verarbeitet und übermittelt durch Thomson Reuters ONE. Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich.

Macitentan (OPSUMIT®) verringert signifikant das Risiko für Morbiditäts- oder MortalitätsereignisseMacitentan derzeit weltweit in der behördlichen Überprüfung für die Zulassung

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 29. August 2013 - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die Ergebnisse der SERAPHIN-Studie, der zulassungsentscheidenden Studie mit Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden.

Dr. Tomás Pulido, Professor für Medizin und Leiter der Abteilung für Kardiologie und Pneumologie am Nationalen Herzzentrum Ignacio Chávez in Mexiko-Stadt, Hauptautor des Beitrags im NEJM, kommentierte: "Ich bin sehr stolz darauf, zu dieser aussergewöhnlichen Studie beigetragen zu haben. Die heute im NEJM veröffentlichten Ergebnisse zeigen die im Rahmen von SERAPHIN, der grössten jemals durchgeführten Studie bei PAH, gewonnenen wertvollen Langzeitdaten zu Morbidität/Mortalität. Ich gehe davon aus, dass diese bahnbrechende Studie einen neuen Standard zur Messung der Wirksamkeit von PAH-Therapien setzt."

Der Beitrag im NEJM berichtet über die Erkenntnisse aus der SERAPHIN-Studie, einer Phase-III-Studie mit 742 Patienten, die entweder Macitentan oder Plazebo erhielten. Das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses - primärer Endpunkt der Studie - wurde bei einer Gabe von 10mg Macitentan gegenüber Plazebo um 45% (p<0,001) reduziert.

Dr. Pulido schloss: "Die SERAPHIN-Studie prüfte anhand eines klar definierten Endpunkts mehrere Indikatoren für das Fortschreiten der PAH und zeigte auf, dass Macitentan das Risiko für Morbidität und Mortalität verringerte, sowohl bei zuvor unbehandelten Patienten als auch bei solchen, die eine PAH-spezifische Begleitmedikation erhielten."

Die Wirksamkeit von Macitentan im Hinblick auf den primären Endpunkt liess sich unabhängig davon beobachten, ob die Patienten bereits mit anderen PAH-Therapien behandelt wurden. Etwa zwei Drittel der Patienten nahmen bei Studieneintritt Phosphodiesterase-5-Inhibitoren ein. Macitentan wurde in der SERAPHIN-Studie gut vertragen. Im Vergleich zu Plazebo traten bei den mit Macitentan behandelten Patienten bei einem grösseren Anteil Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie auf. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Dr. Gérald Simonneau, Professor für Pneumologie und Leiter der Abteilung Pneumologie und der Intensivstation am Hôpital Kremlin Bicêtre der Universität Paris-Süd, Berater der SERAPHIN-Studie und einer der federführenden Autoren des Artikels, kommentierte: "Die heute veröffentlichten Daten sind hochinteressant. Sie sind sowohl für Patienten als auch für PAH behandelnde Ärzte von grosser Bedeutung. Zum ersten Mal liegen Daten zu Patienten vor, die über einen solch langen Zeitraum mit dem Behandlungsergebnis als zentrales Kriterium untersucht wurden. Die Resultate legen nahe, dass Macitentan nach seiner Zulassung über das Potenzial verfügt, eine neue Therapieoption für PAH-behandelnde Ärzte und unsere Patienten zu eröffnen."

Ein bedeutsamer Behandlungseffekt war auch beim kombinierten sekundären Endpunkt, der Messung der Auswirkung von Macitentan auf Spitaleinweisungen im Zusammenhang mit PAH oder den Eintritt des Todes infolge PAH, zu beobachten. Bei der Behandlungsgruppe mit 10mg Macitentan zeigte sich gegenüber Plazebo eine Verringerung der Risikos für Hospitalisierung und Tod um 50% (p<0,001).

PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. In den letzen zehn Jahren haben bedeutende Fortschritte in der Therapie zu Verbesserungen des Behandlungserfolgs geführt. Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten aber viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "Die heutige Veröffentlichung im New England Journal of Medicine zeigt, was sich erreichen lässt, wenn man Arzneimittelforschung auf höchstem Niveau mit profunder klinischer Entwicklung verbindet. Von besonderer Bedeutung für diese Veröffentlichung war das entschiedene Engagement von PAH-Patienten und ihrer behandelnden Ärzte. Die Daten aus dieser positiven Studie mit Macitentan schaffen die Grundlage für die weltweit laufenden Anträge zur behördlichen Zulassung, und wir werden auch weiterhin in engem Kontakt mit den Gesundheitsbehörden daran arbeiten, diese potenziell bedeutende PAH-Therapie so schnell wie möglich den Patienten zugänglich zu machen."

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER

ÜBER DIE IM NEJM VERÖFFENTLICHTEN STUDIENDATEN
Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Plazebo (n=250), Macitentan 3mg (n=250) oder Macitentan 10mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für Macitentan 3mg gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,01),  das Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Plazebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte. [1]

ÜBER DAS IM NEJM BERICHTETE SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL
Macitentan wurde im Rahmen der SERAPHIN-Studie gut vertragen. Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen sowie der Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war bei allen Gruppen vergleichbar. Bei den mit Macitentan behandelten Patienten kam es im Vergleich zu Plazebo weniger häufig zum Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. In den mit Macitentan 3mg und 10mg behandelten Patientengruppen lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden, bei 52% beziehungsweise 45%;  in der Plazebogruppe lag dieser Wert bei 55%.

Im Vergleich zu Plazebo traten bei den mit Macitentan behandelten Patienten bei einem grösseren Anteil Nasopharyngitis (Entzündung des Nasen-Rachenraums), Kopfschmerzen und Anämie auf. Jeweils ein Patient in jeder Behandlungsgruppe brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab.

Leber-Alanin oder Aspartat-Aminotransferasewerte von mehr als dem Dreifachen des oberen Normwerts wurden bei 4,5 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe, bei 3,4 Prozent der Patienten mit 10 mg Macitentan und bei 3,6 Prozent der Patienten mit 3 mg Macitentan beobachtet. Zwischen Macitentan und Plazebo konnte ausserdem kein Unterschied bezüglich der Flüssigkeitsretention (Ödem) beobachtet werden. [1]

ÜBER MACITENTAN (OPSUMIT®)
Macitentan (Opsumit®) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entdeckungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA zu entwickeln [3]. Macitentan zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus, die potenziell von klinischem Nutzen sein könnten. Hierzu zählen eine in präklinischen in-vivo-Versuchen beobachtete verstärkte Wirksamkeit gegenüber anderen ERAs, die auf eine anhaltende Bindung an den Rezeptor zurückzuführen ist [4] sowie physikalisch-chemische Eigenschaften, die eine erhöhte Durchdringung des Gewebes ermöglichen [5]. Pharmakologische Studien weisen auf eine geringe Neigung von Macitentan zu Arzneimittelinteraktionen hin [6, 7, 8].

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome - Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonaler arterieller Hypertonie zur Verbesserung des klinischen Verlaufs) war die bisher grösste randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten primären Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkt [2]. Die zulassungsentscheidende Phase-III-Studie war darauf angelegt, die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die globale Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3mg und 10mg einmal täglich) oder Plazebo in einem Verhältnis von 1:1:1. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die ereignisgetriebene (event driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf.

ÜBER DIE ZULASSUNGSANTRÄGE FÜR MACITENTAN (OPSUMIT®) BEI DEN GESUNDHEITSBEHÖRDEN
Am 22. Oktober 2012 berichtete Actelion über die Einreichung eines Zulassungsantrags (NDA - New Drug Application) bei der amerikanischen Behörde FDA (Food and Drug Administration) für Macitentan (Opsumit®) bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Am 22. November 2012 teilte Actelion mit, dass der bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereichte Zulassungsantrag von der Behörde zur Prüfung angenommen worden sei.
Weitere Zulassungsanträge werden in Kanada, der Schweiz, Australien, Taiwan und Mexiko geprüft.

ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE [9, 10]
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und die PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.
In den letzen zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergehen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei, in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Literaturhinweis

1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18. 2. Eine allgemeine Diskussion der klinisch bedeutsamen Endpunkte für das Behandlungsergebnis findet sich in: Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl). 3. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61. 4. Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662 5. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45. 6. Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84 7. Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10 8. Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78. 9. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537 10. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56.

Actelion Ltd
Actelion Ltd ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel, Schweiz. Actelions erstes Medikament, Tracleer®, ist ein zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassener dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist in Tablettenform. Actelion vertreibt Tracleer® durch eigene Niederlassungen in den wichtigsten internationalen Märkten, so den Vereinigten Staaten (mit Sitz in South San Francisco), der Europäischen Union, Japan, Kanada, Australien und der Schweiz. Actelion, 1997 gegründet, ist ein weltweit führendes Unternehmen bei der Erforschung des Endothels. Das Endothel trennt die Gefässwand vom Blutstrom. Mit über 2.300 Mitarbeitenden konzentriert sich Actelion darauf, innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten. Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange (Symbol: ATLN) im Rahmen des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt.

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