XBiotech präsentiert Daten aus einer Phase-III-Schlusselstudie zu Xilonix(TM), die ein signifikantes klinisches Ansprechen bei der Weiterbehandlung von ....

• Besseres klinisches Ansprechen bei mehreren Symptomen, die mit dem Fortschreiten der Erkrankung und der Gesamtüberlebensrate einhergehen, mit bemerkenswerter fehlender Toxizität.
• Xilonix ist die erste Antikörpertherapie, die die biologische Aktivität von Interleukin-1 Alpha (IL-1a), einem starken entzündungshemmenden Signalmolekül, neutralisiert. Von diesem Molekül ist bekannt, dass es das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren fördert.
• Xilonix befindet sich derzeit in der beschleunigten Prüfung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA). Eine Entscheidung über eine Zulassung könnte bereits im vierten Quartal 2016 erfolgen.

AUSTIN, Texas, 2. Juli 2016 (GLOBE NEWSWIRE) -- XBiotech Inc. (NASDAQ:XBIT), Entwickler der neuartigen True Human(TM)-Antikörpertherapien, veröffentlichte heute positive Ergebnisse aus einer Phase-III-Schlüsselstudie zu Xilonix(TM), der führenden Immuntherapie des Unternehmens mit monoklonalen (IgG1k) Antikörpern zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs. In der Studie wiesen die mit Xilonix behandelten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und mehreren Symptomen, die bekanntermaßen eine inverse Korrelation zum Gesamtüberleben darstellen, gemäß der neuen Bestimmung der antitumoralen Aktivität acht Wochen nach Beginn der Therapie einen relativen Anstieg der klinischen Ansprechrate (clinical response rate, CRR) um 76 % gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten auf (33 % ggü. 19 %, bzw. p = 0,0045). Das klinische Ansprechen korrelierte zudem mit einer verbesserten Gesamtüberlebensrate. Bei den Respondern (ansprechende Patienten) (beide Behandlungsarme: Medikament und Placebo) war das klinische Ansprechen mit einer 2,7-fachen Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit (11,5 Monate bei Respondern ggü. 4,2 Monate bei Non-Respondern) verbunden. Das Gesamtüberleben wurde nicht zwischen beiden Behandlungsarmen verglichen, da nach acht Wochen alle Patienten zur Verabreichung des Studienmedikaments berechtigt waren. Die Behandlung mit Xilonix war gut verträglich, das Nebenwirkungsprofil war mit Placebo vergleichbar. Die Ergebnisse wurden auf dem 18. European Society of Medical Oncology (ESMO) World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona, Spanien vorgestellt.

Der primäre Endpunkt der Studie, die klinische Ansprechrate (CRR), wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe für wissenschaftliche Beratung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als eine geeignete Methode entwickelt, die Wirksamkeit von Xilonix bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Darmkrebs zu beurteilen. Die CRR bewertete belastende Symptome (Schmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Muskelabbau), die wichtige Indikatoren für den Gesundheitszustand darstellen und mit einer schlechten Prognose für das Überleben verbunden sind. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6}

"Diese neuartige Studie demonstrierte neben dem klinischen Nutzen von Xilonix auch die sehr gute Verträglichkeit der Behandlung, was darauf schließen lässt, dass Xilonix das Potenzial hat, den realen und dringenden Bedarf an wirksameren und weniger toxischen Therapien für Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs zu decken", sagte Dr. Tamas Hickish, Leiter der Phase-III-Studie von Xilonix in Europa und beratender Onkologe am Dorset Cancer Centre sowie Gastprofessor an der Bournemouth University, Vereinigtes Königreich. "Diese Studie belegt weiterhin, dass neue Endpunkte, die auf der Linderung von Symptomen beruhen, ein Prädiktor für eine bessere Gesamtüberlebensrate sein können und sich daraus resultierend zum Feststellen der Wirksamkeit einer Therapie zur Behandlung dieser Krebserkrankung eignen." 

Neben der erhöhten Gesamtüberlebensrate bauten Responder mehr magere Körpermasse auf als Non-Responder (p < 0,0007), litten weniger unter Müdigkeit und Schmerzen (p < 0,001) und hatten mehr Appetit (p < 0,001). Die Kontrolle der Thrombozytose und systemischen Entzündung (IL-6), die bekannte Prognosewerte für das Gesamtüberleben sind, wurde bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern ebenfalls erheblich verbessert (p<0,0002 bzw. p<0,0007). 

Es gab ein bemerkenswertes Fehlen an Toxizität in Verbindung mit der Xilonix-Behandlung in der Studie. Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Abdominalschmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit, Anämie, Verstopfung, Gewichtsverlust, Asthenie, Appetitlosigkeit und Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als schwach bis moderat beschrieben und schien mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenzuhängen. Die Prävalenz von UE war in der Behandlungs- und in der Placebogruppe ähnlich. Obwohl die Studie nicht durchgeführt wurde, um einen Unterschied bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe nachzuweisen, gab es eine relative SUE-Risikominderung von 26 % im Behandlungsarm ggü. dem Placeboarm (p = 0,062), ein einzigartiges und bemerkenswertes Ergebnis.

"Es gibt einen dringenden Bedarf an neuen Formen von Antitumor-, krankheitsverändernden Krebstherapien, die die Krankheit effektiv kontrollieren und dabei weniger toxisch sind", sagte John Simard, XBiotech Founder, President und Chief Executive Officer. "Wir glauben, dass diese Daten belegen, dass unsere monoklonalen True Human-Antikörper, die auf das Interleukin-1 Alpha abzielen, das Potenzial haben, diesen wichtigen Bedarf zu decken."

Studienmethode
In der doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden 309 Patienten randomisiert (2:1) der Behandlung mit Xilonix plus bestmöglicher Betreuung (BSC) oder der Behandlung mit Placebo plus BSC zugeteilt. Bei allen Studienteilnehmern schlug die verfügbare Chemotherapie fehl und sie litten unter einer metastasierten Erkrankung mit einem oder mehreren Symptomen einer Stoffwechselstörung und Funktionsbeeinträchtigung (d. h. erhöhte systemische Entzündungsmarker, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, Schmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit). Die Patienten mussten einen Funktionsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1 oder 2 aufweisen. Im Gegensatz zu vielen Studien zu Krebstherapien bei fortgeschrittener Erkrankung kamen auch ältere Patienten (> 70 Jahre) in Frage.

Der primäre Endpunkt der Studie war die gemessene CRR nach 8-wöchiger Behandlung. Dieser neue Endpunkt wurde in Zusammenarbeit mit der EMA entwickelt, die den aufsichtsrechtlichen Weg geebnet hat, um die Entwicklung von Arzneimitteln gegen Krebs zu fördern und zu beschleunigen, die den Gesundheitszustand der Patienten verbessern und deren Leben verlängern. Diese Richtlinien ermöglichen die Entwicklung von Krebsmedikamenten auf Basis einer Wirkung, die kräftezehrende Symptome bei Patienten mildern, insbesondere, wenn die Wirkung das Ergebnis eines Antitumormechanismus ist und die klinischen Messwerte als Prognosewerte für das Gesamtüberleben gelten.⁷

Die CRR wurde mithilfe der Dual-Röntgen-Absorptiometrie zur Bestimmung der mageren Körpermasse (lean body mass, LBM) und mithilfe des Standard-Fragebogens zur Lebensqualität (QLQ-C30) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt. Letzterer dient der Erfassung der Beurteilung von Müdigkeit, Schmerzen und Appetitlosigkeit von der Baseline bis Woche 8 durch die Patienten selbst. Um als Responder eingestuft zu werden, mussten Patienten ihre LBM aufrechterhalten oder verbessern und eine Aufrechterhaltung oder Verbesserung in mindestens zwei der drei Kategorien Schmerzen, Müdigkeit und Appetitlosigkeit aufweisen. Sekundäre Endpunkte beurteilten die paraneoplastische Thrombozytose und systemische Entzündung - beides bekannte Korrelate für das Überleben bei Darmkrebs. Auch das mediane Gesamtüberleben wurde bewertet. Patienten, die Placebo erhielten, durften nach Abschluss des 8-Wochen-Protokolls das Studienmedikament erhalten. Daher wurde das Gesamtüberleben nicht zwischen den beiden Studienarmen verglichen. Vielmehr erfolgte ein Vergleich der Gesamtüberlebensanalyse zwischen Respondern und Non-Respondern.

Über Darmkrebs
Darmkrebs ist die zweithäufigste Ursache von malignen Erkrankungen in der industrialisierten Welt.⁸ Da die Inzidenz von Darmkrebs mit der wirtschaftlichen Entwicklung und dem Alter steigt, nimmt die Inzidenz weltweit zu.⁹ In Europa wird jährlich bei ca. 470.000 Menschen Darmkrebs diagnostiziert. Bei der Hälfte schreitet die Krankheit fort und führt zum Tod.¹⁰ Der fortschreitende Verlauf der Erkrankung ist mit erheblicher Morbidität, funktioneller Beeinträchtigung und dem Fehlschlagen verschiedener Therapien, oftmals mit erheblichen Toxizitäten, verbunden. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sind somit symptomatisch und häufig nicht in der Lage, weitere behandlungsbedingte Nebenwirkungen zu tolerieren. Daher besteht der dringende Bedarf an effektiveren, weniger toxischen Therapien für diese Patienten.

Über Xilonix(TM) und Interleukin-1 Alpha (IL-1a)
Xilonix(TM) ist der erste monoklonale Antikörper, der speziell auf Interleukin-1 Alpha (IL-1a), einem der stärksten Signalmoleküle für Entzündungen, abzielt und dieses neutralisiert. Der IL-1-Signalweg im Allgemeinen und der IL-1a-Signalweg im Besonderen sind ein erstrebenswertes Ziel für die Krebstherapie, da er eine potenzielle Rolle sowohl bei den lokalen als auch den systemischen Auswirkungen von Krebs spielt.^11,12 Im Tumor-Mikroumfeld ist IL-1a dafür bekannt, Angiogenese zu fördern (d. h. das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren) sowie Symptome wie Stoffwechselstörungen (z. B. Gewichts- und Muskelmassenverlust), Müdigkeit und Unruhe in Verbindung mit fortgeschrittenem Krebs auszulösen.

Über die therapeutischen True Human(TM)-Antikörper
Anders als frühere Generationen von Antikörpertherapien stammen die True Human(TM)-Antikörper von XBiotech unverändert von Personen, die eine natürliche Immunität gegen bestimmte Krankheiten besitzen. Entdeckungen über verschiedene Krankheitsbereiche hinweg und klinische Studien belegen das Potenzial der True Human-Antikörper von XBiotech, Krankheiten mithilfe der natürlichen Immunität des Körpers und damit sicherer, wirksamer und verträglicher zu bekämpfen.

Die erste dieser Therapien, Xilonix(TM), zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs, befindet sich in den USA in Phase III der klinischen Studien und hat von der US Food and Drug Administration (FDA) den Fast-Track-Status erhalten. In Europa sind die klinischen Phase-III-Studien für Xilonix bereits abgeschlossen. Im Anschluss an die Validierung des Antrags auf Marktzulassung (Marketing Authorization Application, MAA) durch die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMEA) wurde ein beschleunigtes Überprüfungsverfahren eingeleitet.

Über XBiotech
XBiotech ist ein voll integriertes globales Biosciences-Unternehmen, das sich ganz seiner Vorreiterrolle bei der Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von therapeutischen Antikörpern auf der Grundlage seiner proprietären True Human(TM)-Technologie verschrieben hat. XBiotech treibt derzeit die Entwicklung einer robusten Pipeline von Antikörpertherapien voran, um die Behandlungsstandards in den Bereichen Onkologie, entzündlichen Erkrankungen und Infektionskrankheiten zu erweitern. XBiotech, das seinen Hauptsitz in Austin, Texas hat, führt auch die Entwicklung innovativer Biotech-Fertigungstechnologien an, mit denen neue, von Patienten weltweit dringend benötigte Therapien schneller, kosteneffizienter und flexibler bereitgestellt werden können. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.xbiotech.com.

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¹Hong, DS, Hui D, Bruera E, et al. MABp1, a first-in-class true human antibody targeting interleukin 1a in refractory cancer: an open-label, phase 1 dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2014;15(6):656-666.
²Braun DP, Gupta D, Grutsch JF, Staren ED. Can changes in health related quality of life scores predict survival in stages III and IV colorectal cancer? Health Qual Life Outcomes. 2011 Aug 3;9:62. doi: 10.1186/1477-7525-9-62.
³Diouf M, et al. The added value of quality of life (QoL) for prognosis of overall survival in patients with palliative hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013 Mar;58(3):509-21. doi: 10.1016/j.jhep.2012.11.019. Epub 2012 Nov 22.
⁴Gupta D, Braun DP, Staren ED, Markman M. Longitudinal health-related quality of life assessment: implications for prognosis in ovarian cancer. J Ovarian Res. 2013 Mar 8;6(1):17. doi: 10.1186/1757-2215-6-17.
⁵Ediebah DE, et al. Does change in health-related quality of life score predict survival? Analysis of EORTC 08975 lung cancer trial. Br J Cancer. 2014 May 13;110(10):2427-33. doi: 10.1038/bjc.2014.208. Epub 2014 Apr 17.
⁶Gupta D, Braun DP, Staren ED. Prognostic value of changes in quality of life scores in prostate cancer. BMC Urol. 2013 Jul 10;13:32. doi: 10.1186/1471-2490-13-32.
⁷Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man,13 December 2012. EMA/CHMP/205/95/Rev.4. Oncology Working Party. 
⁸Lozano R, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380: 2095e128.
⁹United European Gastroenterology (UEG). https://www.ueg.eu/press/releases/ueg-press-release/article/europe-is-falling-behind-america-in-the-fight-against-colorectal-cancer-due-to-low-screening-uptake/. Abgerufen im April 2016. 
¹⁰EuropaColon. http://www.europacolon.com/crcstatistics.php?Action=Crcstatistics. Abgerufen im April 2016.
¹¹Apte RN, Voronov E. Interleukin-1 a major pleiotropic cyto-kine in tumor-host interactions. Can Biol. 2002;12:277-290.
¹²Dinarello CA. Interleukin-1a neutralisation in patients with cancer. Lancet Oncol. 2014;15(6):552-553.

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