GNW-News: Veröffentlichung im New England Journal of Medicine: "Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension"

Veröffentlichung im New England Journal of Medicine: "Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension"

Actelion Pharmaceuticals Ltd /

Veröffentlichung im New England Journal of Medicine: "Selexipag for the

treatment of pulmonary arterial hypertension"

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ALLSCHWIL, SCHWEIZ -23. Dezember 2015 -Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt,

dass das New England Journal of Medicine (NEJM) die Ergebnisse der

zulassungsrelevanten GRIPHON-Studie zur Prüfung des oral verfügbaren, selektiven

IP-Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Selexipag bei Patienten mit pulmonaler

arterieller Hypertonie (PAH) veröffentlicht hat [1].

Dr. Olivier Sitbon, Hauptautor der NEJM-Veröffentlichung, kommentierte:

"Selexipag bietet die Chance, die Behandlung von PAH zu verbessern, und die

Bedeutung unserer Erkenntnisse aus der GRIPHON-Studie wird durch die

Veröffentlichung im New England Journal of Medicine unterstrichen. Wir sehen

erstmals, dass ein oral wirksames, auf den Prostazyklin-Signalweg ausgerichtetes

Medikament die langfristigen klinischen Ergebnisse positiv beeinflusst. Dieser

Signalweg stand bei der Behandlung von PAH-Patienten bisher viel zu wenig im

Fokus."

In dem NEJM-Artikel werden die Resultate der GRIPHON-Studie vorgestellt. Dabei

handelt es sich um eine multizentrische Studie der Phase III mit 1.156

Patienten, von denen 79,6 Prozent zu Studienbeginn bereits spezifisch für PAH

behandelt wurden. Den Patienten wurde für die Dauer von 63,7 Wochen Plazebo oder

70,7 Wochen Selexipag verabreicht (Medianwerte). Die jeweilige Dosis wurde

wöchentlich individuell angepasst, bis die maximal verträgliche Dosis erreicht

war (die Bandbreite reichte von zweimal täglich 200 Mikrogramm bis zu zweimal

täglich 1.600 Mikrogramm).

Im Rahmen von GRIPHON wurde das Risiko des Auftretens eines kombinierten

primären Endpunkts durch jegliche auf PAH zurückzuführende Ursache oder

Komplikation bei Selexipag gegenüber Plazebo um 40 Prozent vermindert (p<0.001).

Der Behandlungseffekt kam in der Hospitalisierungsrate und der

Krankheitsprogression zum Ausdruck, die 81,9 Prozent der Ereignisse im Hinblick

auf den primären Endpunkt ausmachten. Die Wirkung von Selexipag war über vorab

definierte Patienten-Untergruppen hinweg konsistent. Hierzu zählen die PAH-

Klassifizierung, die WHO-Funktionsklasse und bereits angewendete Therapien für

PAH, einschliesslich von Patienten, die zu Studienbeginn bereits mit einer

Kombination aus ERA und PDE5-Inhibitor behandelt wurden (n = 376; 32.5%).

Dr. Gérald Simonneau, einer der Seniorautoren des NEJM-Artikels, sagte: "Diese

Daten belegen, dass Selexipag durch seine Ausrichtung auf den Prostazyklin-

Signalweg bei zahlreichen Patienten eine erhebliche Verbesserung der

langfristigen klinischen Ergebnisse bewirken kann. Noch bedeutsamer ist, dass

eine solche Verbesserung sogar bei Patienten festgestellt werden kann, die

bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE5-Inhibitor behandelt werden, was

die Möglichkeit zur Behandlung von PAH mit einer oral verfügbaren

Dreifachkombination eröffnet."

Dr. Vallerie McLaughlin, eine weitere Seniorautorin des NEJM-Artikels,

kommentierte: "Aufgrund des in der GRIPHON-Studie beobachteten Langzeiteffekts

ist es möglich, dass uns nun wirksame orale Therapien zur Verfügung stehen

werden, die auf alle drei PAH-relevanten Signalwege ausgerichtet sind und damit

zahlreichen Patienten ganz neue  Behandlungsoptionen bieten."

Die im Zusammenhang mit Selexipag beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit denen

anderer Prostazyklin-Therapien überein. Dazu zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe,

Übelkeit und Kieferschmerzen, die im Allgemeinen nur leicht oder mittelstark

ausgeprägt waren. Insgesamt brachen 7,1 Prozent der mit Plazebo behandelten

Patienten und 14,3 Prozent der Patienten unter Selexipag die Behandlung aufgrund

von Nebenwirkungen ab.

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, kommentierte: "Ich

bin sehr stolz, dass das New England Journal of Medicine zum zweiten Mal eine

langfristig angelegte Outcome-Studie für PAH veröffentlicht hat, in der sich ein

neues Medikament von Actelion als wirksam erwies. Selexipag wurde gerade von der

FDA zur Verzögerung der Krankheitsprogression und Reduzierung des Risikos der

Hospitalisierung aufgrund von PAH zugelassen und wird gegenwärtig von weiteren

Gesundheitsbehörden weltweit geprüft. Gemeinsam mit unserem Partner Nippon

Shinyaku hoffen wir, dass PAH-Patienten sehr bald vom erheblichen Nutzen einer

Behandlung mit Selexipag profitieren können. Ich möchte die Gelegenheit nutzen,

allen Patienten und klinischen Prüfern zu danken, die an dieser bahnbrechenden

Studie beteiligt waren."

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER:

ÜBER DIE ZITIERTEN AUTOREN

Dr. Olivier Sitbon ist Professor für Lungenheilkunde an der Université Paris-Sud

und wirkt als Berater und Spezialist am Referenzzentrum für Lungenhochdruck in

der Abteilung für Lungenerkrankungen und Intensivmedizin der Universitätsklinik

Bicêtre in Le Kremlin-Bicêtre. Er leitet weiterhin das Team 2 "Klinische

Forschung" in der Abteilung "Pulmonale Hypertonie: Pathophysiologie und

Innovative Therapien" am  INSERM (Französisches Institut für Gesundheit und

medizinische Forschung). Professor Sitbon hat weitreichende Forschungsarbeiten

auf dem Gebiet der PAH durchgeführt und ist verantwortlich für das PAH-

Patientenregister in Frankreich. Zu seinen Forschungsaktivitäten zählen

klinische Studien zu den Begleiterscheinungen von PAH wie HIV-Infektionen und

portopulmonale Hypertonie, zu prognostischen Faktoren bei PAH und zur

Entwicklung neuer Strategien für die Behandlung von PAH. Er ist Autor

zahlreicher  Artikel mit Peer Review über pulmonale Hypertonie und andere damit

verwandte Themen. Ausserdem ist er als Gutachter für folgende wissenschaftliche

Zeitschriften tätig: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,

Circulation, European Respiratory Journal und Chest (unter anderen). Professor

Sitbon wirkt als Berater für Actelion und war Mitglied des Lenkungsausschusses

für die GRIPHON-Studie.

Dr. Gérald Simonneau, ist Leiter der Abteilung für Lungenerkrankungen des

Klinikums Paris-Sud an der Université Paris-Sud in Frankreich. Seit 2004 ist

Professor Simonneau ausserdem Leiter des Nationalen Referenzzentrums für schwere

pulmonale Hypertonie und war Präsident der Arbeitsgruppe "Pulmonary Circulation"

der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie. Er hat zahlreiche Arbeiten über

pulmonale Hypertonie in einflussreichen Fachzeitschriften mit Peer Review

veröffentlicht, darunter das New England Journal of Medicine, Lancet, Annals of

Internal Medicine und Circulation. Weiterhin ist Professor Simonneau Leiter des

klinischen Forschungsteams zur Untersuchung der pulmonalen Hypertonie (INSERM

U999). Professor Simonneau war Mitglied des Lenkungsausschusses für die GRIPHON-

Studie und ist für Actelion als Berater tätig.

Dr. Vallerie V. McLaughlin ist Leiterin des Lungenhochdruckprogramms an der

University of Michigan Health System und Professorin für Innere Medizin an der

University of Michigan in Ann Arbor. Sie ist Mitglied des American College of

Cardiology, des American College of Chest Physicians, der American Heart

Association sowie der American Thoracic Society. Sie war Vorsitzende des

Ausschusses "Women in Cardiology" der American Heart Association, Vorsitzende

des Scientific Leadership Council der PH-Association und Herausgeberin von

Advances in Pulmonary Hypertension, Vorsitzende des PH Association Board of

Trustees und Präsidentin des Programms für medizinische Weiterbildung der PH

Association. Weiterhin war sie federführend bei der Erstellung des PH-

Konsensdokuments der klinischen Experten des American College of Cardiology und

der American Heart Association und Mitglied des Ausschusses "Scientific Sessions

Program" des American College of Cardiology. Sie wurde als Gründungsmitglied in

die Clinical Excellence Society der University of Michigan eingeführt. Ihr

Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie. Professor

McLaughlin war Mitglied des Lenkungsausschusses der GRIPHON-Studie und ist als

Beraterin für Actelion tätig.

ÜBER DIE IM NEJM VERÖFFENTLICHTEN STUDIENDATEN [1]

In dieser auf klinische Ereignisse ausgerichteten Phase-III-Studie wurden 1.156

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nach einem individualisierten

Dosierungsschema entweder mit Plazebo oder mit Selexipag behandelt (zweimal

täglich bis zu maximal 1.600 Mikrogramm). Bei Aufnahme der Studie durften die

Patienten zudem eine bereits laufende Behandlung mit einem Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten, einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor oder mit beiden Präparaten

fortsetzen. Als kombinierter Ergebnisparameter für den primären Endpunkt waren

der auf PAH zurückzuführende Eintritt des Todes oder Komplikationen bis zum Ende

des Behandlungszeitraums definiert.

Bei 397 Patienten konnte ein Ereignis im Rahmen des primären Endpunkts

beobachtet werden (41,6% in der Plazebo-Gruppe und 27,0% in der Gruppe unter

Selexipag). Der Risikoquotient von Selexipag gegenüber Plazebo lag bei 0,60 (99%

Konfidenzintervall, 0,46 bis 0,78; P<0,001). 81,9% der Ereignisse waren mit

einem Fortschreiten der Erkrankung und der Einweisung in ein Spital verbunden.

Die Wirkung von Selexipag auf den primären Endpunkt war bei beiden Gruppen

ähnlich (bei Patienten, die keine weitere Behandlung erhielten, und Patienten,

die bereits behandelt wurden, einschliesslich der Kombinationsbehandlung mit

zwei Therapien).

ÜBER  DIE IM NEJM VERÖFFENTLICHTEN SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSDATEN [1]

Insgesamt brachen 41 (7,1%) der Patienten in der Plazebo-Gruppe und 82 (14,3%)

in der Selexipag-Gruppe die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung

vorzeitig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Selexipag-Gruppe zum

Abbruch der Behandlung führten (>1% Unterschied zwischen Selexipag und Plazebo),

waren Kopfschmerzen (3,3%), Diarrhoe (2,3%) und Übelkeit (1,7%). Bei acht mit

Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, die bei

einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte. Weniger schwere

Nebenwirkungen wurden häufiger in der Selexipag- als in der Plazebo-Gruppe

verzeichnet (>1%-Unterschied zwischen Selexipag und Plazebo). Prostazyklin-

typische Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf, in der sie

als Richtwerte zur Festlegung der individuell höchsten verträglichen Dosis

dienten.

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG (UPTRAVI(®))

Im Dezember 2014 reichte Actelion die Zulassungsunterlagen für Selexipag zur

Behandlung der PAH bei der US-amerikanischen FDA und der europäischen

Zulassungsbehörde EMA ein. Im Dezember 2015 hat die FDA Uptravi (Selexipag) zur

Verzögerung der Krankheitsprogression und Reduzierung des Risikos der

Hospitalisierung aufgrund von PAH zugelassen. Die Prüfung des Antrags durch die

EMA läuft. Die Einreichung der Registrierungsdossiers bei anderen

Gesundheitsbehörden wird fortgesetzt; derzeit werden die Unterlagen in

Australien, Kanada, Neuseeland, Südkorea, der Schweiz und Taiwan geprüft.

ÜBER SELEXIPAG [2-7]

Selexipag, ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist ein

wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in oraler

Darreichungsform.

Selexipag und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-

Rezeptor (auch IP-Rezeptor genannt). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf

wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den

IP-Rezeptor, was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt und die Proliferation

glatter Muskelzellen in den Gefässen verhindert. Selexipag hat sich in

präklinischen Modellen als wirksam erwiesen und das Potential von Nebenwirkungen

reduziert, die durch die Aktivierung anderer Prostanoid-Rezeptoren wie EP1 und

EP3 hervorgerufen werden.

ÜBER GRIPHON [1]

GRIPHON, (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary

arterial HypertensiON - Prostazyklin (PGI2)-Rezeptor-Agonist gegen pulmonale

arterielle Hypertonie) ist eine randomisierte, multizentrische, doppelt

verblindete, plazebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit

und Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an Patienten mit pulmonaler

arterieller Hypertonie untersucht wurde.

Die GRIPHON-Studie war die bisher grösste, auf klinische Ereignisse

ausgerichtete, randomisierte PAH-Kontrollstudie. Sie umfasste 1.156 Patienten,

die in 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa und dem

asiatisch-pazifischen Raum untersucht wurden. Die Patienten erhielten zweimal

täglich entweder Selexipag oder Plazebo - dies nach Bedarf zusätzlich zu einer

Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder

einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor), wenn sie vor

Studienbeginn wenigstens 3 Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis

behandelt worden waren. Zu Studienbeginn erhielten 80% der Patienten eine oral

verabreichte spezifische PAH-Therapie: entweder ERA oder PDE-5-Inhibitor oder

eine Kombination von beiden.

Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie

sollte gezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten

eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Plazebo verlängert.

Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle Ergebnisse

für den primären Endpunkt wurden von einer gegenüber der Behandlung verblindeten

dreiköpfigen Kommission, dem Critical Event Committee, begutachtet.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGES [8]

Der Prostazyklin-Pathway ist einer von drei wesentlichen in die Pathophysiologie

und Behandlung von PAH involvierten Signalwegen. Prostazyklin ist ein

Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere

vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert.

Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und

unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die

Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch

beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem

Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche

Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und

Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind

unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim

Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und

schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und

schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören

die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge

Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das

Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von

Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,

die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)

ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline

und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich

die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der

Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten

Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit

und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten

klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische

Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION MIT NIPPON SHINYAKU

Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite

Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, dem

ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die

unter pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) leiden. Dieser Wirkstoff war

ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert worden. Actelion ist

für die globale Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb

Japans verantwortlich, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan

gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der

Grundlage des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter

Umsatzziele Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

Literaturhinweis

1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial

Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.

2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor

agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique

relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J

Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.

3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-

(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting

prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther

2007;322(3):1181-1188.

4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin

receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J.

Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698.

Web: 20 Aug 2015.

5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that

does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.

6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs

in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.

7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N.

Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of

pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.

8. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients

with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU

Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku finden Sie hier:

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf

die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für

Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie

(PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen

II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen

Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in

allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch

Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-

Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer

Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400

engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,

darunter Europa, USA, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des

Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

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SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind

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effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie

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