Actelion gibt Ergebnisse der MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge Eisenmenger-Syndrom bekannt

Actelion Pharmaceuticals Ltd / Actelion gibt Ergebnisse der MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie infolge Eisenmenger-Syndrom bekannt . Verarbeitet und übermittelt durch Nasdaq Corporate Solutions. Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich. Source: Globenewswire

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ - 23. Januar 2017 - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die MAESTRO-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Macitentan bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) infolge Eisenmenger-Syndrom ihr primäres Ziel nicht erreicht hat.

Professor Nazzareno Galiè, Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am Institut für Kardiologie der Universität Bologna und Mitglied des Lenkungsausschusses für die MAESTRO-STUDIE, erklärte: "Die Ergebnisse der MAESTRO-Studie sind sehr schwer zu interpretieren. Wir haben eine ermutigende positive Wirkung von Macitentan in Bezug auf natriuretisches Peptid ( N-terminal pro b-type natriuretic peptide plasma levels) sowie auf hämodynamische Parameter gesehen. Obwohl die Ergebnisse für einen Nutzen der Behandlung mit Macitentan sprechen, können wir keinen signifikanten Behandlungseffekt im Hinblick auf den primären Endpunkt der körperlichen Belastbarkeit im 6-Minuten-Gehtest feststellen. Meiner Ansicht nach hängt dies mit einer unerwarteten Verbesserung im Placebo-Arm der Studie zusammen, was in einer überwiegend nicht behandelten PAH-Population ungewöhnlich ist. Tatsächlich haben wir einen solch persistenten Placebo-Effekt in den zahlreichen bisher publizierten PAH-Studien noch nie gesehen. Um dieses Phänomen zu verstehen, ist eine umfängliche Analyse der Daten erforderlich."

In MAESTRO wurden 226 Patienten (einschliesslich 135 Patienten in Funktionsklasse II) in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert; sie erhielten einmal täglich entweder 10 mg Macitentan oder Placebo. In der Macitentan-Gruppe nahm die durchschnittliche Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6-MWD) nach 16 Wochen gegenüber dem Ausgangswert um 18,3 Meter zu, während die Placebo-Gruppe eine Verbesserung um 19,7 Meter erreichte. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 16  betrug -4,7 Meter (95% CL: -22,8, 13,5 m; p=0,612, Intention-To-Treat - ITT). Für drei Patienten der Macitentan-Gruppe lagen in Woche 16 keine 6-MWD-Daten vor; folglich wurde gemäss des statistischen Verfahrens der Imputation für Woche 16 ein Wert von null Metern angenommen. In der Population, die Per-Protokoll beurteilt wurde (200 Patienten), nahm die Gehstrecke (6-MWD) im Vergleich zum Ausgangswert in der Macitentan-Gruppe um durchschnittlich 30,2 Meter und in der Placebo-Gruppe um 18,9 Meter zu. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 16  betrug 6,4 Meter (95% CL: -7,0, 19,8 m; p=0,347 Per-Protokoll).

In der gesamten Patientenpopulation wurde nach 16 Wochen für Macitentan gegenüber Placebo eine Abnahme des Biomarkers natriuretisches Peptid, einem Indikator für die kardiale Reaktion, um 20 Prozent festgestellt (95% CL: -32%, -6%; p=0,006). Zusätzlich wurde nach 16 Wochen in einer hämodynamischen Teilstudie mit 39 Patienten (von denen 20 mit Macitentan und 19 mit Placebo behandelt wurden) bei Macitentan gegenüber Placebo eine Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR) um 13% beobachtet (95% CL: -27%, 3%; p=0,102 ITT). Der mittlere pulmonale Gefässwiderstand vom Ausgangswert bis Woche 16 nahm in der Macitentan-Gruppe um 409,8 dyn.sek/cm5/m2 ab, und in der Placebo-Gruppe um 79,4 dyn.sek/cm5/m2 zu. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte Mittelwertdifferenz in Woche 16 betrug -434,8 dyn.sek/cm5/m2 (95% CL: -791,5, -78,0 m; p=0,018 ITT). Bei Patienten, die an der Teilstudie teilnahmen, wurde zudem eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit beobachtet; die durchschnittliche Zunahme der Gehstrecke (6-MWD) im Vergleich zum Ausgangswert betrug in der Macitentan-Gruppe 34,1 Meter und in der Placebo-Gruppe 3,5 Meter. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 16 betrug 24,9  Meter (95% CL: -9,1, 59,0 m; p=0,146 ITT).

Guy Braunstein, Head of Global Clinical Development, sagte: "Wir haben im Hinblick auf verschiedene Messgrössen insbesondere in der hämodynamischen Teilstudie ermutigende Ergebnisse verzeichnen können. Die vorläufigen Ergebnisse der offenen Anschlussstudie weisen darauf hin, dass Patienten, die ursprünglich mit Placebo und anschliessend mit Macitentan behandelt wurden, nach 24 Wochen eine verbesserte körperliche Belastbarkeit aufwiesen. Wir müssen diese Resultate und insbesondere die Ursache für den grossen Placebo-Effekt genauer prüfen, um zu verstehen, was wir ändern müssen, um unserem Engagement gegenüber Patienten mit Eisenmenger-Syndrom gerecht zu werden."

An den Sicherheitsuntersuchungen im Rahmen von MAESTRO nahmen 226 Patienten teil - 114 in der Macitentan- und 112 in der Placebo-Gruppe. Macitentan wurde in dieser Patientenpopulation gut vertragen, und die relevanten Daten entsprachen dem aus vorangegangenen klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil. Zu den am häufigsten erfassten unerwünschten Ereignissen, die öfter bei Macitentan als bei Placebo auftraten, zählten Kopfschmerzen (11,4% vs. 4,5%) und Entzündungen der oberen Atemwege (9,6% vs. 6,3%). Sieben (6,1%) Patienten in der Macitentan-Gruppe hatten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei (1,8%) Patienten in der Placebo-Gruppe. Zwei Patienten (1,8%) in jeder Gruppe brachen die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Während der Studie verstarb ein Patient aus der Macitentan-Gruppe an Lungenversagen.

Das Unternehmen wird die Daten nun umfassend analysieren und in einer wissenschaftlichen Publikation veröffentlichen.

ÜBER EISENMENGER-SYNDROM
Das Eisenmenger-Syndrom ist die am weitesten fortgeschrittene Form der pulmonalen arteriellen Hypertonie in Verbindung mit angeborener Herzkrankheit (PAH-CHD). Infolge des angeborenen Herzfehlers entsteht zwischen den beiden Herzkammern ein Shunt, der dazu führt, dass vermehrt Blut in die Lunge zurückfliesst. Dies führt zu einer Versteifung und Verengung der Lungengefässe und schliesslich zu pulmonaler Hypertonie. Beim Eisenmenger-Syndrom kommt es infolge eines überhöhten Drucks in der Lungenzirkulation zu einer Umkehr des Blutflusses durch den Shunt. Das Eisenmenger-Syndrom geht mit einer chronischen Zyanose und eingeschränkter körperlicher Belastbarkeit einher.

Patienten mit Down-Syndrom machen - abhängig von der untersuchten Kohorte - zwischen 25% und 50% der Eisenmenger-Population aus. Um dem hohen medizinischen Bedarf an wirksamen, zielgerichteten PAH-Therapien bei dieser fragilen Patientenpopulation nachzukommen, hat Actelion die MAESTRO-Studie mit Macitentan bei Eisenmenger-Patienten auf Patienten mit Down-Syndrom ausgeweitet. Um sicherzustellen, dass angemessene Massnahmen zum Schutz der Rechte und der Sicherheit der Patienten getroffen wurden, arbeitete das Unternehmen mit Ethikkommissionen, Patientenorganisationen, Selbsthilfegruppen und den Familien der Patienten zusammen.

ÜBER DIE MAESTRO-STUDIE
MAESTRO (MAcitentan in Eisenmenger Syndrome To RestOre exercise capacity) war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie in parallelen Gruppen zur Untersuchung der Wirkung von Macitentan auf die körperliche Belastbarkeit von Patienten mit Eisenmenger-Syndrom. Die globale Patientenrekrutierung wurde 2013 aufgenommen und im August 2016 mit insgesamt 226 Patienten abgeschlossen. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert: 114 Patienten wurden 16 Wochen lang mit 10 mg Macitentan und 112 Patienten mit Placebo behandelt. Die Studie wurde an 71 Zentren in 26 Ländern durchgeführt. Hierzu zählten Nord- und Lateinamerika, Europa und der asiatisch-pazifische Raum. An 11 Zentren in 8 Ländern wurde eine Teilstudie zur Untersuchung der Wirkung von Macitentan auf hämodynamische Parameter durchgeführt, die mittels Herzkatheterisierung bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom erhoben wurden.

An der MAESTRO-Studie nahmen 135 (59,7%) Patienten im frühen Erkrankungsstadium (Funktionsklasse II) und 62 (27,4%) Patienten teil, die einen PDE-5-Inhibitor als Grundtherapie erhielten. MAESTRO ist eine der ersten randomisierten klinischen Studien zur Untersuchung des Eisenmenger-Syndroms, in die Patienten mit Down-Syndrom einbezogen wurden. An der Studie nahmen 20 (8,8%) Patienten mit Down-Syndrom teil. Dies ermöglicht es, die Wissensbasis und das Verständnis für diese Krankheit zu verbessern. 

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Anmerkungen für Herausgeber

ÜBER OPSUMIT^® (MACITENTAN)
Opsumit (Macitentan) ist ein oraler Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der in einem zielgerichteten Entdeckungsprozess in den Labors von Actelion entwickelt wurde.

In den USA ist Opsumit für die Behandlung von PAH der WHO-Gruppe I zur Verzögerung der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der Symptome der PAH sowie Notwendigkeit zusätzlicher Therapie der PAH). Im Zusammenhang mit Opsumit waren zudem weniger Hospitalisierungen infolge PAH erforderlich.

Die Wirksamkeit wurde in einer Langzeitstudie mit PAH-Patienten erhoben, bei denen vorwiegend Symptome der WHO-Funktionsklassen II bis III auftraten und die durchschnittlich zwei Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten erhielten entweder Opsumit als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren oder inhalativen Prostanoiden. Die Patienten waren entweder an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31%) oder PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler (8%) erkrankt.

In Europa ist Opsumit als Mono- oder Kombinationstherapie für die langfristige Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II bis III indiziert. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler aufgezeigt.

Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit dafür, dass Opsumit schwere Geburtsschäden hervorruft. Es ist für die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert. In den USA wird Opsumit im Rahmen einer Risikomanagementstrategie (Risk Evaluation und Mitigation Strategy) vertrieben.

VERFÜGBARE KLINISCHE DATEN
SERAPHIN, eine globale, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Macitentan bei Patienten mit symptomatischer PAH zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Ereignisses hinsichtlich Morbidität und Gesamtmortalität festgelegt. Insgesamt 742 Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für 3mg Macitentan  gegenüber Placebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), das Hazard Ratio für 10 mg Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Verabreichung einer PAH-spezifischen Grundmedikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgte. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0%), Kopfschmerzen (13,6%) und Anämie (13,2%).  

MERIT war eine randomisierte Kontrollstudie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan bei Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). In der MERIT-Studie wurden 80 inoperable Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen im Verhältnis von 1:1 in zwei Gruppen entweder mit 10 mg Macitentan oder mit Placebo behandelt. Der Behandlungseffekt nach 16 Wochen zeigte sich in einer signifikanten (16%) Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstands (PVR) bei Macitentan im Vergleich zu Placebo (95% CL: -30%, -1%; p=0,04 Intention-to-Treat-Analyse). Die beobachtete Wirksamkeit war über alle Behandlungsgruppen hinweg konstant, auch für Patienten, die eine PH-spezifische Grundtherapie erhielten (61%), einschliesslich PDE-5-Inhibitoren (59%). Der mittlere pulmonale Gefässwiderstand zeigte im Vergleich zum Ausgangswert sowohl für die Macitentan- als auch für die Placebogruppe eine Abnahme (geometrisches Mittel der Prozentanteile in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert jeweils 73,0% bzw. 87,2%). Die Studie zeigte zudem einen signifikanten positiven Effekt von Macitentan auf die körperliche Belastbarkeit, im Vergleich zu Placebo. Nach einer Behandlungsdauer von 24 Wochen betrug die durchschnittliche Zunahme der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest (6MWD) im Vergleich zum Ausgangswert 35 Meter (m) bei Macitentan und 1 m bei Placebo. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate für Macitentan und Placebo ermittelte 6-MWD-Mittelwertdifferenz in Woche 24 betrug 34,0 Meter (95% CL: 2,9, 65,2 m; p=0,03). Macitentan wurde in dieser Patientenpopulation gut vertragen, und die relevanten Daten entsprachen dem aus vorangegangenen klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen, die öfter unter Macitentan als unter Placebo auftraten, waren periphere Ödeme (22,5% gegenüber 10,0%) und Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Anämie (17,5% gegenüber 2,5%). Ein Abfall des Hämoglobin-Wertes wurde sowohl in der Macitentan- als auch in der Placebo-Gruppe beobachtet. Nur bei jeweils einem Patienten in jeder Gruppe sank während der Studie der Hämoglobinwert auf unter 100 g/L.

Macitentan wird derzeit in verschiedenen klinischen Studien im Hinblick auf die Ausweitung des klinischen Nutzens dieses wichtigen Präparats auf weitere PAH-Indikationen und darüber hinaus untersucht.

ÜBER PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)
PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit, und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer. PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.
Weitere Informationen finden sich unter http://www.pahuman.com/

Actelion Ltd.
Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II  bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom. 

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.500 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter den Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Titel des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SM^I®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Andrew Weiss
Senior Vice President, Head of Investor Relations & Corporate Communications
Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil
+41 61 565 62 62 
www.actelion.com

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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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