Actelion erhält positive Beurteilung des CHMP zu Uptravi (Selexipag) für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Actelion Pharmaceuticals Ltd / Actelion erhält positive Beurteilung des CHMP zu Uptravi (Selexipag) für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie . Verarbeitet und übermittelt durch Nasdaq OMX Corporate Solutions. Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich. Source: Globenewswire

• Finaler Entscheid der Europäischen Kommission innerhalb der nächsten 67 Tage erwartet

ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 29. Januar 2016 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP - Comittee for Medicinal Products for Human Use), der wissenschaftliche Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency), eine positive Beurteilung zum Einsatz des oral aktiven, selektiven IP-Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Uptravi (Selexipag) abgegeben hat. Uptravi (Selexipag) war ursprünglich von Nippon Shinyaku zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) entdeckt und synthetisiert worden.

Das CHMP empfahl der Europäischen Kommission die Zulassung von Uptravi für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten in den WHO-Funktionsklassen (FC) II bis III. Uptravi kann entweder als Kombinationstherapie bei Patienten angewendet werden, die unzureichend auf die Behandlung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor (PDE-5i) ansprechen, oder als Monotherapie bei solchen Patienten, für die diese Therapien nicht geeignet sind. Die Wirksamkeit von Uptravi wurde in einer PAH-Population nachgewiesen, die an idiopathischer oder erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen oder an PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler erkrankt waren.

Die positive Meinung des CHMP beruht teilweise auf den im Rahmen der GRIPHON-Studie erhobenen Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit. GRIPHON war eine langfristig angelegte Studie der Phase III bei PAH-Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen I-IV. Die Patienten waren mit Uptravi in Kombination mit einem ERA, einem PDE-5i, einem ERA zusammen mit einem PDE-5i oder mit Uptravi als Monotherapie behandelt worden. Die Patienten litten an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (58%), PAH infolge einer Bindegewebserkrankung (29%) oder PAH aufgrund angeborener Herzkrankheit mit Shunts-Korrektur (10%).

Marius Hoeper, ein Mitglied des Lenkungsausschusses von GRIPHON, kommentierte: "Der Prostazyklin-Signalweg ist einer der grundlegenden Angriffspunkte für die Behandlung der PAH. Bisher wurde dieser Signalweg aber wegen der für Patienten und deren Betreuer äusserst beschwerlichen Verabreichungsmethode der existierenden Prostazyklin-Therapien zu wenig genutzt. Mit der positiven Meinung des CHMP rückt die Zulassung von Uptravi (Selexipag) durch die EMA ein ganzes Stück näher. Dies bedeutet, dass eine wirksame orale Therapie mit hervorragenden Ergebnissen in Bezug auf den langfristigen klinischen Nutzen in greifbarer Reichweite ist."

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer langfristig angelegten, plazebo-kontrollierten  Studie der Phase III untersucht, an der 1.156 Patienten mit symptomatischer PAH teilnahmen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug für Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen), gegenüber 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) für Patienten unter Placebo. Die Expositionszeit für Selexipag betrug 4,2 Jahre.

Zu den häufigsten in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Uptravi berichteten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen,  Kieferschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen und Hautrötungen. Diese Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, erklärte: "Wir sind äusserst erfreut über die heute veröffentlichte positive Stellungnahme des CHMP, die unmittelbar auf die Zulassung in den USA und Kanada folgt. Wir glauben, dass Uptravi die Langzeitperspektive für PAH-Patienten bedeutend verbessern kann. Uptravi wird die Behandlung über den Prostazyklin-Signalweg einer weitaus grösseren Zahl von Patienten öffnen, sobald die Zulassung durch die EU-Kommission erfolgt ist."

Eine positive Stellungnahme des CHMP ist eine der letzten Schritte auf dem Weg zur Zulassung durch die Europäische Kommission. Die endgültige Entscheidung der Europäischen Kommission wird für Anfang April 2016 erwartet.

ÜBER DIE ERGEBNISSE DER GRIPHON-STUDIE

GRIPHON war eine weltweit durchgeführte Phase-III-Langzeitstudie, in deren Rahmen 1.156 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4,2 Jahren behandelt wurden. Die GRIPHON-Studie, in der mehr als 80% der Patienten bereits spezifische PAH-Therapien erhielten, zeigte mit Selexipag eine Verringerung des Risikos des primären kombinierten Endpunkts um 40% (p<0,0001) gegenüber Placebo.

Der Nutzen von Selexipag zeigte sich konsistent über alle vorab definierten Untergruppen von Patienten hinweg, in die sie beispielsweise nach Krankheitsätiologie, Funktionsklasse und PAH-Grundtherapie eingeteilt worden waren. Dies schloss auch Patienten ein, die vor Studienbeginn bereits mit einer Kombination aus einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor behandelt wurden.

Die Titrierung von Selexipag auf eine individualisierte Erhaltungsdosis entsprechend der Verträglichkeit erwies sich über das getestete Dosierungsspektrum hinweg als wirksam im Hinblick auf die langfristigen Ergebnisse. In der GRIPHON-Studie begann die Dosierung bei 200 Mikrogramm (mcg) zweimal täglich (b.i.d.) und wurde schrittweise wöchentlich um 200 mcg bis zu einem Maximum von täglich 1600 mcg b.i.d. erhöht. Nach Titrierung der höchsten verträglichen Dosis ergab sich ein konsistenter Nutzen über die zuvor festgelegten Gruppen mit tiefer (200, 400 mcg b.i.d.), mittlerer (600, 800, 1.000 mcg b.i.d.) und hoher Dosis (1.200, 1.400, 1.600 mcg b.i.d.) hinweg.

ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER:

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG

Im Dezember 2014 reichte Actelion die Zulassungsunterlagen für Selexipag sowohl bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA als auch bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA ein. Die FDA erteilte die Zulassung am 21. Dezember 2015. Die Bewilligung durch Health Canada erfolgte am 21. Januar 2016. Registrierungsdossiers an andere Gesundheitsbehörden werden fortlaufend eingereicht; derzeit werden die Unterlagen in Australien, Japan, Neuseeland, Südkorea, der Schweiz, Taiwan und der Türkei geprüft.

ÜBER UPTRAVI^® (SELEXIPAG) [2-7]

Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist ein wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in Tablettenform.

Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den IP-Rezeptor und verhindert damit eine Erweiterung der Gefässe sowie die Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen.

ÜBER DIE GRIPHON-STUDIE (1)

GRIPHON (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON, Prostazyklin (PGI2)-Rezeptor-Agonist gegen pulmonale arterielle Hypertonie) war eine randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete, placebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an PAH-Patienten untersucht wurde.

Die GRIPHON-Studie war die bislang grösste auf klinische Ereignisse ausgerichtete, randomisierte PAH-Kontrollstudie. Sie umfasste 1.156 Patienten an 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa und dem asiatisch-pazifischen Raum. Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Plazebo - dies nach Bedarf entweder zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor, wenn sie vor Studienbeginn wenigstens 3 Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu Studienbeginn erhielten 80% der Patienten eine oral verabreichte spezifische PAH-Therapie: entweder einen ERA oder einen PDE-5-Inhibitor oder eine Kombination von beiden.

Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie sollte gezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Placebo verlängert. Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle von den Studienleitern berichteten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse wurden von einer, gegenüber der Behandlung verblindeten, dreiköpfigen Kommission, dem Critical Event Committee, begutachtet.

ÜBER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT IN DER GRIPHON-STUDIE

Insgesamt brachen 41 (7,1%) Patienten in der Placebo-Gruppe und 82 (14,3%) in der Selexipag-Gruppe die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorzeitig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Selexipag-Gruppe zum Abbruch der Behandlung führten (>1% Unterscheid zwischen Selexipag und Placebo) waren Kopfschmerzen (3,3%), Diarrhoe (2,3%) und Übelkeit (1,7%). Bei acht mit Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, die bei einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte. Weniger schwere Nebenwirkungen wurden häufiger in der Selexipag- als in der Placebo-Gruppe verzeichnet (>1% Unterschied zwischen Selexipag und Placebo). Prostazyklin-typische Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf, in der sie als Richtwerte zur Festlegung der individuell höchsten verträglichen Dosis dienten.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [7]

Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der am besten charakterisierten Signalwege in der Pathophysiologie und Behandlung von PAH. Prostazyklin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION UND NIPPON SHINYAKU

Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, den ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die unter PAH leiden. Dieser Wirkstoff war ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert worden. Actelion ist für die globale Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

ÜBER MARIUS HOEPER

Dr. Marius M. Hoeper erhielt seine Ausbildung an der Medizinischen Hochschule Hannover, wo er sich auf Atemwegserkrankungen und Intensivmedizin spezialisierte. 1992 erhielt er ein Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft für einen zweijährigen Postdoc-Aufenthalt an der University of Colorado in Denver, USA. Danach kehrte er an die Medizinische Hochschule Hannover zurück, wo er die Position eines Oberarztes in der Abteilung Pneumologie innehat. Er ist verantwortlich für das Pulmonale Hypertonie-Programm  und amtierender Oberarzt der interdisziplinären Intensivstation. Der Schwerpunkt seines wissenschaftlichen Interesses liegt auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie, wo er mehr als 200 wissenschaftliche Arbeiten publiziert hat. Ausserdem fungiert Professor Hoeper regelmässig als Gutachter bei bedeutenden medizinischen Fachzeitschriften auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie. Er ist Mitglied der Redaktionsleitung des American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Mitherausgeber des European Respiratory Journal, leitender Redakteur des Journal of Heart and Lung Transplantation und Redakteur für den Bereich Pulmonale Hypertonie des Journal of the American College of Cardiology (JACC).

Professor Hoeper war Mitglied des Arbeitskreises des 3. PAH World Symposiums in Venedig  (2003), Vorsitzender des Arbeitskreises des 4. PAH World Symposiums in Dana Point (2008) und des 5. PAH World Symposiums in Nizza (2013). Er war Autor und verantwortlicher Redakteur der 2009 herausgegebenen europäischen Leitlinien zur Diagnose und Therapie der pulmonalen Hypertonie. Ausserdem ist er Hauptautor der 2015 herausgegebenen Europäischen Leitlinien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. 2014 erhielt Professor Hoeper den bedeutenden Lifetime Achievement Award für pulmonale arterielle Hypertonie der Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen.

Literaturhinweis

1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.
2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther 2007;322(3):1181-1188
4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698. Web: 20 Aug 2015.
5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.
8. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU

Mehr Informationen zu Nippon Shinyaku sind verfügbar unter:
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalativen und intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter Europa, die Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt.

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