Actelion erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Actelion Pharmaceuticals Ltd / Actelion erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie . Verarbeitet und übermittelt durch Nasdaq OMX Corporate Solutions. Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich. Source: Globenewswire

• Erteilung der Marktzulassung durch die Europäische Kommission am 12. Mai 2016
• Erste Markteinführung in der Europäischen Union (EU) in naher Zukunft

  
ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 17. Mai 2016 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission die EU-Marktzulassung für den oral aktiven, selektiven Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonisten Uptravi^® (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erteilt hat.

Uptravi ist indiziert zur langfristigen Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FC) II-III, entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung durch den Einsatz eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) ungenügend kontrolliert ist, und/oder in Verbindung mit einem Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-Inhibitor, oder als Monotherapie bei Patienten, für welche diese Therapien nicht geeignet sind. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler gezeigt.

Das EU-Label von Uptravi (das ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert wurde), basiert teilweise auf der Phase-III-Studie GRIPHON, deren Ergebnisse im Dezember 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. In dieser plazebokontrollierten Studie, der bislang grössten in PAH, konnte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Uptravi bei PAH-Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II-III nachgewiesen werden. [1]

In der GRIPHON-Studie war das Risiko des Eintretens eines primären kombinierten Endpunktvorfalles,  durch Komplikationen aufgrund von PAH oder Tod, bis zum Ende des Behandlungszeitraums für Selexipag gegenüber Placebo um 40 Prozent reduziert (p<0.001). Der Behandlungseffekt wurde durch die Hospitalisierungsrate und die Krankheitsprogression bestimmt, die 81,9 Prozent der Ereignisse im Hinblick auf den primären Endpunkt ausmachten. Die Wirkung von Selexipag war über vorab definierte Patienten-Untergruppen hinweg konsistent. Hierzu zählen die PAH-Klassifizierung, die WHO-Funktionsklasse und bereits angewendete Therapien für PAH, einschliesslich von Patienten, die zu Studienbeginn bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE-5-Inhibitor behandelt wurden (n = 376; 32.5%).

Professor Sean Gaine, Pneumologe am Mater Misericordiae Hospital, Dublin, sagte: "Wir wissen seit vielen Jahren, dass der Prostazyklin-Signalweg bei der Behandlung von PAH eine entscheidende Rolle spielen kann. Da die Anwendung von Prostazyklin-Therapien bisher mit grossen Belastungen verbunden war, wird dieser Signalweg jedoch noch viel zu selten genutzt. Nur etwa 20 Prozent der Patienten sind im Verlauf ihrer PAH-Therapie mit einem Prostazyklin behandelt worden. Mit Uptravi, einem innovativen Therapeutikum in Tablettenform, das durch langfristige klinische Ergebnisse gestützt wird, können wir nun Kombinationstherapien anbieten, die auf alle drei etablierten Signalwege abzielen."

Professor Nazzareno Galiè, Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am Institut für Kardiologie der Universität Bologna, ergänzte: "Die Zulassung von Uptravi ist eine sehr gute Nachricht für PAH-Patienten in Europa. Mit Uptravi sehen wir erstmals einen signifikanten klinischen Nutzen in Kombination mit einem und sogar zwei Medikamenten, die auf andere Behandlungswege abzielen. Zusammen mit dem guten Verträglichkeitsprofil macht dies Uptravi zu einer Therapieoption, die für viele Patienten die Behandlungsmöglichkeiten grundlegend verändern kann."

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, erklärte: "Actelion verfügt über ein umfassendes PAH-Portfolio, welches das gesamte Behandlungsspektrum abdeckt und mit einem langfristigen klinischen Nutzen verbunden ist. Wir sind sehr erfreut, dass die Europäische Kommission heute die Zulassung für Uptravi erteilt hat. Das ermöglicht es uns, dieses herausragende oral aktive Medikament, das einen langfristigen klinischen Nutzen bringt - sogar für Patienten, die eine Hintergrundtherapie erhalten - in Europa anzubieten. Wir werden nun alles daran setzen, Uptravi den Patienten in der Europäischen Union so schnell wie möglich zur Verfügung zu stellen."

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer plazebokontrollierten  Langzeitstudie der Phase III untersucht, an der 1156 Patienten mit symptomatischer PAH teilnahmen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug für Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen), gegenüber 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) für Patienten unter Plazebo. Die Expositionszeit für Selexipag betrug 4,2 Jahre.

Zu den häufigsten im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Uptravi berichteten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen und Hautrötungen. Diese Reaktionen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leichter bis mittelschwerer Natur.

Das Unternehmen wird nun den Fokus auf die rasche Einführung von Uptravi in der Europäischen Union richten, beginnend mit der Markteinführung in Deutschland in naher Zukunft. In Frankreich wurde für Uptravi eine zeitlich befristete ATU de cohorte (Autorisation Temporaire d'Utilisation dite de cohorte) für Patienten bewilligt, deren Erkrankung durch eine ERA/PDE-5-Kombinationstherapie unzureichend kontrolliert wird.

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER: 

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG
Die Marktzulassung wurde bisher erteilt durch die amerikanische FDA (21. Dezember 2015), Health Canada (21. Januar 2016), Medsafe, Neuseeland (17. März 2016), die TGA in Australien (18. März 2016), Südkorea (11. Mai 2016), und die Europäische Kommission (12. Mai 2016). Registrierungsdossiers an andere Gesundheitsbehörden werden fortlaufend eingereicht; derzeit werden die Unterlagen in Japan, der Schweiz, Taiwan und der Türkei geprüft.

ÜBER UPTRAVI^® (SELEXIPAG) [2-7]
Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist der einzige bisher zugelassene  selektive IP-Rezeptor-Agonist, der auf den Prostazyklin-Signalweg bei PAH abzielt.

Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den IP-Rezeptor, was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt und die Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen verhindert.

ÜBER DIE GRIPHON-STUDIE [1]
GRIPHON, eine globale zulassungsrelevante Studie der Phase III, war darauf ausgerichtet, den Zeitraum bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses bei Selexipag im Vergleich zu Placebo zu verlängern. Zudem sollte die Sicherheit von Selexipag bei PAH-Patienten untersucht werden.

Insgesamt wurden 1156 Patienten randomisiert. Sie erhielten entweder Placebo oder Selexipag in individualisierten Dosen (Anfangsdosis: zweimal wöchentlich 200 mcg mit wöchentlichen Steigerungen um zweimal wöchentlich 200 mcg bis zur maximal verträglichen Dosis (bis zu zweimal wöchentlich 1.600 mcg). Wenn Patienten eine Dosisstärke nicht vertrugen, wurde die Dosis auf die zuvor vertragene Dosierung herabgesetzt. Bei 397 Patienten trat ein primärer Endpunkt auf - bei 41,6% der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 27,0% der Patienten in der Selexipag-Gruppe (Hazard Ratio in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe 0,60; 99% Konfidenzintervall, 0,46 bis 0,78, P<0,001). Krankheitsprogression und Hospitalisierung machten 81,9% der Ereignisse aus.

Zu Studienbeginn wurden fast 80% der Patienten mit einer oral verabreichten spezifischen PAH-Therapie behandelt: entweder einem ERA oder PDE-5-Inhibitor oder einer Kombination von beiden. In Bezug auf den primären Endpunkt war die Wirkung von Selexipag in der Patienten-Untergruppe, die zu Beginn der Studie noch keine PAH-Behandlung erhalten hatte, gleich der Wirkung in der Untergruppe, die zu Studienbeginn bereits in Behandlung gewesen war (einschliesslich der Patienten, die bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE5-Inhibitor behandelt worden waren).

Nebenwirkungen, die im Verlauf der Studie bei Uptravi zu >=3% häufiger auftraten als bei Plazebo, waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Kieferschmerzen, Übelkeit, Muskelschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Hitzewallungen, Gelenkschmerzen, Anämie, verminderter Appetit sowie Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Bei 1% (n=8) der mit Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, im Vergleich zu keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [7]
Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der drei am besten charakterisierten Signalwege in der Pathophysiologie und Behandlung von PAH. Prostazyklin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese von PAH involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe. Erfahren Sie mehr unter http://www.pahuman.com/ http://www.pahuman.com/

ÜBER NAZZARENO GALIÈ
Professor Nazzareno Galiè ist Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am Institut für Kardiologie und Ausserordentlicher Professor für Kardiologie an der Medizinischen Fakultät der Universität Bologna, Italien. Er ist ausserdem Dozent an den weiterbildenden medizinischen Fakultäten für Kardiologie, Lungenerkrankungen und Rheumatologie der Universität Bologna. Seit 2007 ist er Leiter des internationalen Master-Programmes für Lungengefässerkrankungen der Universität Bologna.  Er ist Autor von mehr als 136 wissenschaftlichen Publikationen über Herzinsuffizienz, Herztransplantation und pulmonale Hypertonie, die in der medizinischen Datenbank PubMed aufgeführt sind (h-index =49). Professor Galiè ist Gelehrter der Italienischen Gesellschaft für Kardiologie, Träger der Goldmedaille der Polnischen Kardiologischen Gesellschaft, Mitglied der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und Ehrenmitglied des Royal College of Physicians, Grossbritannien. Er war Vorsitzender der Arbeitsgruppe für Lungenkreislauf der ESC und als stellvertretender Vorsitzender der gemeinsamen Arbeitsgruppe der ESC und der Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen an der Entwicklung der Leitlinien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie beteiligt.

ÜBER SEAN GAINE
Professor Sean Gaine ist Consultant Respiratory Physician am Mater Misericordiae Hospital in Dublin, Irland. Er absolvierte seine Facharztausbildung am Johns Hopkins Hospital in Baltimore, USA und lehrte anschliessend am Johns Hopkins Hospital und an der School of Medicine der University of Maryland. 1999 gründete er das Pulmonary Hypertension Center am Johns Hopkins Hospital und anschliessend die National Pulmonary Hypertension Unit in Dublin. Zu seinen Forschungsinteressen zählen neue therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Lungengefässerkrankungen. Professor Gaine ist Mitglied zahlreicher internationaler Verbände sowie Mitglied des College of Chest Physicians, des Royal College of Physicians in Irland und der Faculty of Sport and Exercise Medicine. Er ist Chief Medical Officer des Olympic Council in Irland und leitete die medizinischen Teams bei den Olympischen Spielen in Athen, Peking und London.

ÜBER DIE ALLIANZ VON Actelion UND NIPPON SHINYAKU
Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite Lizenzvereinbarung, in deren Rahmen Actelion für die exklusive globale Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich ist, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten. 

Literaturhinweise

1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33. 
2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther 2007;322(3):1181-1188.
4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698. Web: 20 Aug 2015.
5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.
8. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU
Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku sind verfügbar über:
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html 

ACTELION LTD
Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2500 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexico. Der Hauptsitz des Unternehmen befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt.

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